С.А.Куценко. ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ

ГЛАВА 4.3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ В ОРГАНИЗМЕ


2. Объем распределения

Если вещество в дозе "Д" ввести внутривенно и оно, в соответствии со способностью преодолевать гистогематические барьеры и клеточные мембраны, распределится в жидкостях и тканях организма, то, основываясь на определении его концентрации в плазме крови "С", можно рассчитать кажущийся объем распределения (Vd).

Сравнивая Vd с объемами различных компартментов, можно ориентировочно оценить, в каком из них будет преимущественно накапливаться вещество. У взрослого человека масса воды составляет 50 - 70% от массы тела (у мужчины - 60 - 65%, у женщины - 50 - 55%) (табл. 2). Объем плазмы крови равен 4 - 4,5%, экстрацеллюлярной жидкости - 11 - 13%.

Таблица 2. Относительный объем компартментов организма

Компартмент

Объем (%)

Внутриклеточная вода

34

Межклеточная вода:
-Плохо диффундирующая
-Легко диффундирующая


12
11

Вода плазмы крови

4

Жир

20

Прочие жидкости

19

Если вещество не растворимо в липидах, оно будет накапливаться в водной фазе: плазме крови VК или одновременно внеклеточной VE и внутриклеточной VC жидкости. Если допустить, что вода этих жидкостей имеет одинаковую способность растворять химические соединения, можно ожидать, что:

С = Д/(VК + VE + VC)

Если вещество распределится только внутри сосудистого русла:

С = Д/(VК),

если экстрацеллюлярно:

С = Д/(VК + VE).

В ходе токсикологических исследований принято определять абсолютный и относительный объемы распределения:

Vабс = Д/С (л);

Vотнос = Д/С М (л/кг), где

Доза - "Д" выражается в граммах; концентрация - "С" в г/л; масса тела - "М" в кг.

При умножении Vотнос на 100 получаем его значение в % от массы тела.

Например, после внутривенного введения химического вещества (Д = 0,5 г) человеку массой 60 кг при установления состояния равновесия в организме концентрация его в плазме крови равна 0,04 г/л. В результате имеем:

Vабс = 0,5/0,04 = 12,5 л

Vотнос = 12,5/60 = 0,208 , т.е. 20,8%

Таким образом, можно предположить, что соответствующее соединение главным образом накапливается экстрацеллюлярно.

Значения объемов распределения некоторых веществ в организме человека представлены на таблице 3.

Таблица 3. Объем распределения некоторых ксенобиотиков

Вещество

Vd (л/кг)

Вещество

Vd (л/кг)

Дигитоксин
Метанол
Этанол
Изопропанол
Литий
Этиленгликоль
Пиндолол
Анаприлин

0,5
0,6
0,6
0,6
0,79
0,8
2,0
3,0 - 4,0

Окспренолол
Метаквалон
Орнид
Флекаинид
Мексилитин
Амитриптилин
Нортриптилин
Галоперидол

6,0
6,0
7,0
8,7
7,0 - 10,0
20,0
21,0
23,0

(цит. по Марковой И.В., 1998)

Многие вещества имеют относительный объем распределения более 70 и даже более 100%. Этот на первый взгляд лишенный смысла факт, указывает на то, что соединения активно связываются со структурными элементами клеток, депонируются в тканях (преимущественно в жировой). Концентрация их в плазме крови при этом остается низкой.

Поэтому до изучения растворимости вещества в липидах, его способности связываться с белками крови и тканей и т.д., интерпретация результатов носит сугубо предварительный характер. Поскольку содержание жира у разных людей неодинаково объем распределения для липофильных веществ также подвержен существенным колебаниям.

Анализ величины объема распределения сопряжен и с другими трудностями. Так, если вещество достаточно быстро удаляется из организма, существенное значение приобретает правильность выбора времени определения его концентрации в плазме. Если это сделано слишком рано, не успевает установиться равновесие в системе распределения ксенобиотика, если слишком поздно - большая часть вещества будет элиминирована из организма.

Для преодоления трудностей необходимо использовать дополнительные методические приемы, в частности определять величину полуэлиминации токсиканта (см. ниже).